高雄長庚神經內科部副部長暨醫研部主任 蔡孟翰
癲癇的原因與病因、癲癇遺傳基因的問題
Causes and Etiology of Epilepsy and Genetic Factors
(本文載自「2025年年刊暨第十一屆第二次會員大會會刊」第17頁)
很多病友心中應該都有一個很大的疑問，為什麼我會得癲癇？接受了後又會浮現另一個問題，這個病是從哪裡來？大家都知道癲癇是因為腦部的不正常放電所造成，但什麼是正常？其實我們的大腦跟電腦有點像，大腦是由八百六十億個神經細胞組成，數量跟目前地球上的人口數八十六億相比，相當於大腦裡住著十個地球，神經細胞彼此之間是靠微小電流互相溝通，維持大腦正功能，但是癲癇會因為大腦發生問題造成局部電流過度同步化，譬如一百個或一千個神經元同時一起放電，這種狀況下癲癇就會發生。因為腦部有這些微小電流，一百多年前科學家發現可以在大腦上面貼電線，藉由這些極精密儀器偵測到腦部裡面電流的狀況，這也是醫師會安排腦波檢查去診斷癲癇的一個很重要原因，正常的腦波看起來是很協調且平均的，但是患者的腦波可能就會發現某個地方腦波特別突出來，譬如局部癲癇就是一種，而全面性癲癇會是整個大腦都有不正常的同步放電，這是癲癇發生的原因，但不是病因。為什麼會產生不正常的放電？不正常放電的病因很複雜，剛才提到大腦裡面有非常多的神經細胞，一群神經細胞一起不正常放電就會造成癲癇發生，神經細胞裡面需要非常多的基礎結構去產生電流，很重要一個東西就叫做離子通道，身體裡面有非常多的離子，鈉離子、鉀離子和鈣離子都是帶陽性電，氯離子是帶陰性電，細胞很巧妙的利用帶陽性電跟帶陰性電離子，在細胞內、外做平衡的時候產生電位；另外一個是神經細胞會分泌一些像荷爾蒙的東西就是神經傳導物質，例如說GABA或是Glutamate，是神經細胞與細胞之間溝通很重要的媒介，藉由神經傳導物質去調控這些電，當離子通道或神經傳導物質出了問題的時候，可能就會產生不正常的放電，這時候癲癇就會發生。另外當我們把大腦放大用顯微鏡看有很多神經細胞互相連結在一起，就像蜘蛛網或者海綿的結構，神經長出非常多細微的手跟隔壁的神經互相連結溝通，這些細微的構造非常重要，當他們受到破壞的時候就有可能會亂接，進而發生癲癇。
何謂癲癇的病因？目前國際上對於癲癇的病因有一個最新的六大分類：結構性癲癇、基因型癲癇、感染性癲癇、代謝性癲癇還有免疫型癲癇，甚至目前還有找不出病因叫做未知型癲癇。最常見的結構性癲癇就是因為腦中風、意外造成腦部受傷或者腦部腫瘤，惡性細胞會去破壞神經纖維，受損部位周圍的神經細胞便可能開始會產生不正常放電，有些腦瘤病人一開始的症狀就是癲癇，或者腦中風一、兩年後又出現了癲癇的問題。感染性癲癇則是像日本腦炎、皰疹性腦炎，某些病毒喜歡去攻擊大腦，大腦被攻擊之後，破壞的神經纖維就會產生不正常的放電。另外一個會造成癲癇的病因是腦部先天發育異常，患者還在媽媽肚子裡面就已經產生了，很多都是在小學之前就會發病，不過也有少部分一直到成人之後才第一次癲癇發作，要做影像檢查才會發現，譬如發育異常很嚴重的「平腦症」，或在腦部深處發育異常，多了兩串神經細胞的「腦室旁灰質異位症」；也可能出現腦部結構如同被劈開一般的裂腦，或在腦迴局部區域，形成許多細小腦迴的「多重小腦迴症」。近幾年在部分成人的局部性癲癇中發現，有些並非整片大腦發育異常，而是僅有一小塊腦部皮質變得較厚，屬於「局部腦皮質發育異常」。這類型的病灶是在近十年間因為醫學影像進步才逐漸被辨識出來，而上述情況皆屬於腦部先天發育異常所造成的癲癇。上述這些結構性異常都可以藉由腦部的影像檢查發現，如果是新的癲癇病人醫師大部分都會安排至少一個電腦斷層或核磁共振，主要目的就是從影像上可以看到腦部結構上的異常，這部分大約佔所有癲癇病人的30%，還有70%的病人是核磁共振影像完全正常不是結構性異常造成的，後面會討論這一部分病人可能的病因。
最近這幾年有兩個比較重要的病因被發現：一個是免疫型的癲癇，就是自體免疫異常造成的癲癇，另外一個是基因突變造成的癲癇，這兩種在核磁共振影像上也可能是完全正常。比較不常見的自體免疫腦炎造成的癲癇，理論上正常的免疫系統就像警察或軍隊，負責防禦外來的病毒或細菌；然而警察或軍隊有時也可能出現「認同錯亂」問題，分不清誰是自己人、誰是外來者。原本應該對抗外敵的免疫系統，反而誤將大腦當成外來入侵者加以攻擊，造成嚴重的腦部發炎，進而引發癲癇，精神狀態或意識混亂甚至昏迷，讓人看起來彷彿變成了另一個人。有興趣的話，可以參考這部影片：《我發瘋的那段日子》就是描述這個疾病。我常形容這樣的病人就像是「大腦著火了」，因為大腦的防禦系統發生錯亂，反而開始攻擊自己。我過去治療一個案例，是在一次出國旅行後的小感冒之後出現這種錯亂，突然個性異常，睡眠出了很多問題，譬如睡不著覺，或者是日夜顛倒，最後出現很多不自主運動、意識混亂，甚至到最後持續抽筋、昏迷的狀態。目前大部分神經科醫師對類疾病有較多了解，知道其中一部分可能是由自體免疫性腦炎所引起，因此會安排病患抽血檢驗相關抗體。目前台灣健保尚未給付這類抗體檢驗，需自費進行，費用約落在一萬至三萬元之間。若檢驗結果顯示自體免疫抗體為陽性，這類病患即使使用抗癲癇藥物，雖然可以控制癲癇發作，卻無法讓病患恢復清醒，必須進一步接受免疫治療，將錯亂的「軍隊」全面抑制，腦部發炎才會逐漸停止，癲癇也才能真正被控制，病患的意識才會慢慢恢復，這是比較特殊的一個癲癇病因。另一種情況則更罕見：食物過敏也可能引起癲癇，其實也是屬於免疫造成的癲癇，也是病人個性突然改變，同時癲癇開始頻繁的發作。電腦斷層檢查中，兩側後面腦部會出現明顯的鈣化現象，這類疾病與麩質過敏有關，麩質是存在麥裡面的一個成份，不管是大麥、黑麥和小麥，這種穀類裡面會有麩質這種蛋白質，當病人食用麥製品的東西，身體正好對於麩質會產生免疫反應，就去攻擊大腦造成鈣化。治療方式也會是必須從飲食改善，透過檢驗抗體，如果確定抗體陽性，就必須進行”無麩質飲食”，食物裡面完全不吃含麥的食物，症狀就很明顯改善，不需要使用抗癲癇藥，癲癇發作也會停止。
前面跟大家分享了一些常見的癲癇病因，其實任何外來因素造成大腦受傷都有可能引發癲癇，這是最容易診斷的病因。但是我們知道約有五至六成的患者，不管做了核磁共振和各項檢查或抽血，也沒有發現抗體、腦部發育異常或受傷的證據，那為什麼會有癲癇呢？目前認為其中三到四成的癲癇患者可能與基因有關，接下來就跟大家分享癲癇與基因的關係。其實癲癇與基因相關並非近代科技才發現的，在農業社會中，就有人觀察到一些家族中會有好幾個人罹患癲癇，這也是為什麼癲癇患者在尋找伴侶、結婚或懷孕時，有時會面臨困難，被汙名化的其中一個原因。歷史上最有名的癲癇患者就是凱薩大帝，凱薩家族中有好幾人罹患癲癇，包括凱薩的兩個堂弟也都有癲癇。上個世紀醫學研究證據來自於雙胞胎的研究，在1960年代美國哈佛大學對同卵雙胞胎進行研究，發現若一人罹患癲癇，另一人也常出現相同情況；此外，也有家族中三姊妹都罹患癲癇的例子。要特別強調並不是所有癲癇都跟基因有關係，只有一部分患者的癲癇可能跟基因有相關，特別是有家族史比較有可能跟基因有關係。前面提到大概1/3癲癇患者的病因是因為中風、腫瘤、外傷、感染、先天發育異常或者免疫所造成，但實際上大概有2/3患者的病因尚不明，我們相信這2/3的患者裡有一半就是1/3左右，很可能跟基因有相關。
我們知道DNA是決定生物發展重要的遺傳物質，人類的DNA一半來自爸爸、一半來自媽媽，精卵結合時就會重組形成子女的遺傳樣貌，譬如頭髮像爸爸、眼睛像媽媽，這些都是基因決定的，基因裡面總共有30億個鹼基組成，把一個鹼基想像成一個字母，藉由這30億個字母組成的密碼書，編寫出每個人的獨特個體特徵，所以基因決定了個體的身高、體重、單眼皮、黑頭髮、藍眼睛，或是頭髮是捲的或直的，基因既然決定了那麼多東西，當然也會決定我們會不會得疾病，而且所有的疾病某種程度上都跟基因有關係，一個人身上有25000個基因，實際上每個人身上都帶有非常多的基因突變，你會想如果有這麼多的基因突變，為什麼不是每個人都有發病？主要原因是倘若基因突變的位置不是那麼重要，就不會產生嚴重的問題，實際上每個人大概都有50至100個新的突變可能會造成疾病，所以每個人身上都有不同的疾病，譬如雖然沒有癲癇，但可能有糖尿病、高血壓、過敏性鼻炎，或者可能比較容易得癌症，每一個疾病都是由一組基因去影響跟決定，所以我常用俄羅斯輪盤來做比喻，譬如轉到癌症的基因上，可能到了五、六十歲就比較容易得癌症，可能轉到比較多跟癲癇有關的基因上，所以病友們就比較容易產生癲癇。
那些是跟癲癇有關的基因？其實就是這些與神經細胞運作相關之離子通道或者神經傳導物質的基因，近三十年來對癲癇基因的研究了解有非常蓬勃的發展，全世界已經發現超過一千個以上基因跟癲癇有關係，這幾年我看到愈來愈多的病患拿基因檢測報告，來諮詢關於某個基因突變的事，未來的醫療應該是每個人都會有自己的基因檢測報告。至於目前那些病患可能要考慮做基因檢測？第一個就是家族史，如果家族裡不只一個或者好幾個成員都有癲癇，當然很有可能家族的癲癇是因為基因造成，依照統計大約每20位癲癇病人裡就有一位有強烈的家族史，佔癲癇人數的5%。舉例來說，我們在2014年癲癇基因研究在一個南部大型家族性癲癇找到致病基因突變，是全亞洲第一個（DEPDC5）突變家族，目前已知在台灣可能有10個以上的家族。另外有一些沒有家族史的病友會問：「為什麼全家都沒有癲癇，可是孩子會有癲癇？」其實沒有家族史，不表示跟基因完全沒有關係。這幾年科學家研究發現，即使沒有家族史，癲癇仍然有可能是由基因造成的。譬如這個典型的例子：一位22歲的癲癇患者，在8個月大因發燒產生熱痙攣，之後發展為頑固型癲癇。在30年前基因還沒有被發現與研究，當時醫師會覺得可能是小時候發燒引發腦炎，進而導致癲癇，在當時這樣的推論是合理的。另外一個例子是媽媽認為在小朋友五個月大時不小心摔在地上，撞到頭部而造成癲癇。事實上在30年後我們透過基因檢測才發現，發現真正的原因其實是一種稱為「鈉離子通道第1型基因（SCN1A）突變」而導致的癲癇。這是一出生就帶有的突變，稱為「自發性突變」，就是爸爸跟媽媽都沒有突變，但是小孩子在媽媽肚子裡面自己產生突變，很不幸的是突變發在重要的癲癇基因上，就可能引發癲癇。以SCN1A基因為例，在台灣正式名稱為”卓飛症候群”，目前大約已經超過200例。衛福部國民健康署在5年前將此疾病納入台灣法定的罕見疾病。此疾病是很早期就發病，常常是熱痙攣後，合併智能障礙與難治型癲癇，主要是由（SCN1A）基因突變造成，不一定會有家族史。目前已經知道大約超過100個基因，都可能因自發性突變而導致癲癇，也就是說沒有家族史並不等於不是基因造成的癲癇。為什麼要去做基因檢測或研究發現這些基因？找到這些病因，最主要目的是給大家一個解答。因為很多病友在罹患癲癇時都會問：「為什麼我會罹患癲癇？」，因此猜東猜西，甚至心情低落，如果能透過基因檢測，確認是基因突變所造成的癲癇，至少能為病友提供一個清楚的答案，當然最終希望是未來基因診斷能進一步發展成為基因治療，這部份這幾年已經開始出現曙光。
在門診時有些病患會問：「我要抽血做基因檢測嗎？」。在什麼情況下會需要進行基因檢測，有幾個決定因素：第一是否有家族史，這一點非常重要；第二臨床檢查之後，醫師是否懷疑有基因突變的可能性；第三則是為什麼想要知道檢測結果，主要考量在於是否可能影響診斷或治療。主要是可能會影響診斷或是影響治療，另外就是如果病歷記載是基因型癲癇，是否會影響保險承保，這也是未來可能會面臨的問題。個人認為目前比較大的好處是對於尚未結婚的病患，若能知道自身的癲癇是否屬於基因型癲癇，對未來規劃結婚與生育，可能會有很大的幫助。另外一個考量是目前台灣健保還沒給付這類基因檢測，動輒上萬元的自費檢測費用，仍需評估個人的經濟能力是否能夠負擔。如果檢測的幫助不大，不一定要做檢測。也許將來基因檢測的費用變得更便宜、更親民，屆時每個人都可以接受基因檢測。現在基因檢測技術發展的非常快，最快十年內，每個人都可能會透過抽血進行基因檢測，手機裡就存有自己的基因資訊，那一天的到來應該指日可待目前癲癇症整體平均的基因檢測診斷率大約只有30-50%。因此檢測前應該要有正確的諮詢和理解，同時基因檢測技術也不斷在進步，全基因體定序或是最新的第三代定序技術都能進一步提高基因檢測陽性率(>50%)，但是價格相對更為昂貴(自費5-20萬)，此外，判讀團隊的技術和經驗也都是很重要的考量。
基因診斷會不會影響治療呢？近期美國有研究針對400多位病患進行基因檢測，發現將近有一半是陽性的報告，這樣的結果對醫師的臨床處置會有哪些幫忙呢？第一是可以讓醫師知道是那個基因突變而調整治療藥物；另外也有可能知道是特殊基因的疾病後，在國外會轉診給基因型癲癇專家去治療；另外某些基因除了造成癲癇之外，還會合併其他的疾病，譬如癲癇合併心律不整，或者合併腎功能異常。若透過檢測得知相關基因突變，醫師可以幫患者安排其他的檢查，譬如我們之前發現一個ANK2基因突變的家族，這個基因在大腦與心臟都有，雖然病人只有癲癇，從來沒有抱怨過心臟任何不舒服，但心電圖檢查仍可發現心臟方面存在一些輕微異常，甚至從上一代就有心律不整的問題，是因為這個基因所導致，早點介入監測可以避免心臟猝死。有時基因檢測會讓醫師同步安排其他必要的檢查，可以及早發現其他的疾病，對臨床醫師來說，基因檢測確實對治療處置上帶來一定程度的影響。
未來基因檢測希望可以做的是知道是那個突變的基因後，據此發展相對應的治療方式。舉例來說幾年前在美國有一個小女孩MILA患有非常罕見、稱為（CLN7）的疾病，在波士頓兒童醫院就醫時，發現她的突變位置相當特殊，當時正好有新的科技發展，可以針對突變進行調整，於是為MILA量身設計了一個針對其突變的治療方式，並獲得美國相關單位同意，在MILA身上進行實驗。這項治療的結果相當明顯，病患癲癇發作的頻率與持續時間都有所減少。這個令人興奮的實驗成果，開啟了「客製化基因治療」的可能性，過去罹患這種疾病的小朋友大約在青春期前就會去世，這樣的治療可以改善生活品質和延長生命。最後跟大家分享的是目前在美國跟歐洲基因治療已有非常多令人興奮的發展，最重要的是目前已進入臨床試驗的階段。希望在未來10~20年，台灣也可以引進這樣的治療，基因治療為我們帶來了一線曙光，也許可以幫助到部分基因突變的患者，這也是為何要做基因檢測的重要理由。最後要跟大家強調，基因檢測在醫學上仍屬於相對新的科學，因此仍有可能出錯，就和核磁共振、抽血或腦波檢查一樣，偶爾也會有誤判的狀況，還是要小心，因為仍有一定機率可能提供錯誤的訊息。醫學本身就是一門不確定的科學，醫師會盡量以專業來避免一些問題，但偶爾還是會發生。確實在過去的十幾年間，我曾遇到不少前來諮詢基因報告的案例，需要花蠻多時間解釋檢測結果，可能與病患原先的想像並不相同，因此大家要有一個概念，基因檢測還是有存在一些模糊與不確定的空間，因此判讀人員的知識和經驗很重要。目前有哪些基因檢測可以選擇？不同的基因檢測，能偵測的內容並不一樣，譬如，染色體檢測主要看的是很大片段的染色體缺失，這類型的異常其實很少與癲癇有直接關係；目前常在產前進行的基因晶片，則是偵測比較小片段DNA的缺失或者複製增加，但仍無法偵測點突變。另外有些情況會進行單一基因的檢測，譬如當已高度懷疑某一特定基因時，直接檢測該基因會相對省錢。現在比較常見的是次世代定序的基因檢測，包括基因組套、全外顯子定序或全基因體定序，基本上檢測的範圍愈廣、愈大，費用就愈高，因此需要評估過去已做過哪些檢測、臨床症狀為何，選擇最有機會找到答案的檢測方式才是正確的。有時候要同時進行兩種檢測才足夠，讓大家知道基因檢測不是只有一種。
最後結論是癲癇跟基因有關嗎？答案當然是有，而且是相當複雜的關係。目前建議需要自費做基因檢測的族群，包括有家族史者、特殊的癲癇性腦病變、發作的年齡非常早，且合併特殊的智能障礙、自閉症等精神疾病的患者，再來就是醫師從臨床上懷疑是基因相關的情況，其他的目前是不一定需要。有些基因檢測確實可以改變治療策略，我們更期待未來能有更多基因治療的可能性，但請大家不要把基因檢測視為萬能，還是會有誤診的可能。
Q：因為沒有家族史，也做過各式各樣的檢查都找不到病因，請問是否可能基因突變或是媽媽沒有發病卻遺傳給我跟雙胞胎妹妹，是否可以去做檢測？如果之後懷第三胎小baby在肚子裡面是否就可以做檢測來預防？還是要等出生之後才可以做檢測？
A：科技一直在進展，找不到病因，有可能是因為目前的檢測仍有部分基因尚未被定序，真正的答案可能就藏在其中。若要做到全基因體定序，費用大約要5~10萬，如果有家族史當然值得做，新的科技進步也許有一天會找到答案。關於同卵雙胞胎的父母都沒有癲癇，自己生了兩胎也都沒有癲癇，在找到答案之前沒辦法回答是或不是基因造成。不過在也有案例同卵雙胞胎只有一個發病確找到答案，研究發現父母雙方都沒有，可能是同卵雙胞胎在受精卵階段先分裂後再突變，因此相當複雜。如果找到答案當然可以想辦法做預防，近一年有好幾個患者因為參加我的研究找到突變，現在結婚正計畫懷孕，目前台灣已經有婦產科醫院和生技公司可以在人工受孕的胚胎植入母體之前先做基因檢測，確定沒有遺傳到媽媽的突變再植入，缺點是目前要自費且相當昂貴；另外有些患者會選擇產前檢測時，確定胎兒是否有遺傳到突變？如果沒有，就繼續孕期；如果有遺傳到突變，是否要終止孕期？在產前諮詢，都要跟夫妻及婦產科醫師針對這個問題進行多次討論，患者本身雖然帶有突變，至少科技可以做到確定不會有帶這個突變基因給下一代。
Q：請問癲癇和小時候的熱性痙攣是否有直接關係？如果患者做基因檢測，父母是否同時也要做基因檢測？
A：熱痙攣跟癲癇是非常有關係的，小時候有熱痙攣的寶寶，長大後患有癲癇的機會是比較高，不過並不是每個有熱痙攣的寶寶，長大都會得癲癇，可能幾乎一半以上長大就會沒事，只是確實有很明確相關性。非常多基因型癲癇第一次表現就是熱痙攣，如果熱痙攣之後的1~2年接著發生癲癇且伴隨著不好控制，很可能是基因型的癲癇，可以去做基因檢測。目前台灣很多醫院跟生技公司提供基因檢測，如果經費夠，當然一次檢測三個人是最好、最簡單的方式，醫師不用等病患檢測找到答案，再去通知父母做檢測確認。如果有家族史也是一樣，醫師可以比對爸爸或媽媽那邊的家族史，同時有父母與孩子的基因檢測，交叉分析會比較快找到突變，尤其很多2~3歲以前就發病的癲癇，因為自發性突變造成的比重還蠻高的，同時有基因做篩選排除，很容易找到突變。
Q：患者目前26歲是在2歲時熱痙攣，請問如果基因檢測出是基因的問題，是否可以根據基因檢測的結果調整用藥？
A：目前基因檢測可能有一半機會，能對用藥選擇產生一些影響，但必須看檢測出來的是那一個基因。有些基因已有相當明確的用藥建議，有些則目前仍沒有。這幾年具有治療建議的基因數量持續增加，醫學文獻會愈來愈多，被發現的基因突變與患者案例愈來愈多，我們就愈清楚有哪種基因突變的患者，使用哪種藥物效果會比較好。目前機會大約是50%，仍會持續進步中。現在全世界，包含我們的研究團隊，也在用基因去預測藥物治療的效果，不過，我必須坦白說可能還需要再5~10年，才會有比較成熟、穩定的成果，甚至未來結合AI，利用基因資訊來預測藥物治療的效果。，希望將來患者經由基因檢測，就能知道適合那種藥物治療。
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