癲癇的藥物治療能終止嗎？

　美國癲癇學之父Lennox，在其經典著作“癲癇和相關疾患”一書中討論到何時停
止服用抗癲癇藥物時，認為“建議終生服藥者係將藥物控制癲癇的效果歸功於藥物
，而並不考慮身體內的自然痊癒能力”。他並且進一步說，雖然繼續服藥有“不方
便，費用和依賴服藥的心理，若不必要時也不宜繼續”；何況“若再發時，重新服
藥即可獲得控制，而若未再發，則在他們的心理便可較快地消除癲癇的陰影”。因
此Lennox提出“自一到三年沒有症狀，便可減低劑量（而停藥），但必須在數月內緩慢減量”。Lennox在將近40年前的看法，與現代臨床癲癇學的觀念仍很一致。

　近二十年來對癲癇治療預後的了解，隨著對癲癇／癲癇症候群的區辨，以及對，自發生癲癇的早期便開始長期治療追蹤的社區和醫院門診病人，預後的研究，因而對癲癇／癲癇症候群的治療反應與長期預後更加了解，而且也發現有所謂的良性癲癇。目前已証實有能自然痊癒的良性癲癇；也有對藥物治療反應甚佳，而且超過一定年齡之後即可治癒(根治)的良性癲癇；以及對藥物治療反應良好，在長期停止發作後，經減停藥也不再發的良好預後癲癇，進而掃除了一般認為癲癇預後不良的看法。

病人的期待與猶疑

　在癲癇診療的經驗中可發現，許多病人都期待癲癇的根治，也就是服藥後癲癇發作停止，而且不但可以停藥，也永不再發作。尤期是希望只要短期治療後便達到此目標。因此就有病人在服藥後，癲癇發作停止一段期間，便自行減停藥，以試驗看看是否已經根治。相反的，也有醫師認為可以考慮停藥而終止治療，但是病人卻不願冒有再發的可能性而接受減藥或甚至停藥。雖然也有病人主動的要求在盡可能的情形下減藥和／或停藥，但是卻有更多的病人在聽到可以考慮減停藥時，反而猶豫不決。他們除了徵詢醫師的意見，以做為決定的參考之外，甚至於有病人要求醫師代為決定，認為這是醫師的專業權責。

醫師面臨的問題

　醫師對癲癇病人終止藥物治療的問題，也一樣的是面臨一連串的難題。例如，病人的癲癇發作已緩解時，是否要建議停藥，那些病人較適合建議考慮停藥，其根據條件如何，何時可以開始停藥，如何經由減藥和／或減量而停藥等理論和實際的問題。

　到目前為止，並沒有一個大家一致認同的停藥標準和策略以供參考，主要的理由是沒有好的研究結果。過去的研究，很多都是來自癲癇門診、轉診單位或學術單位，因此病人之中癲癇發作與癲癇類型的分佈，與社區的病人可能有很大的差異。此外，對於病人的選擇，癲癇發作與癲癇的分類，何時開始停藥，如何減量停藥等，常常也沒有很明確的定義，而且各研究的定義也不一致，由此所獲得的再發因素也有不同。又由於各種可能影響因素沒有控制，由此所獲得預後因素的實際意義便很難確定。另一方面，則由於許多報告的個案數不多，因此無法獲得任何差異，而可能犯了第二類型統計學上的錯誤，因此在詮釋時，應指出由於樣本數少而無法提供統計學上的力量，以証明臨床因素與再發有相關性的意義，但其在臨床上並不一定無關。因此，無法由眾多研究結果，綜合一個大家都一致認同的成功停藥策略，也無法列出在停藥前供事先評估停藥後持續緩解或再發的有意義因素。這使得面對病人的臨床醫師大感困擾，而且在向病人解說時，由於不能提出充分有力的根據，反而傾向模擬保守，使得病人在了解上有困難，而造成病人的疑惑與不解。這些也使得醫師間給予病人的停藥建議差異性相當大，許多醫師的確傾向於保守，而且並不主動向病人考慮提出終止治療的建議。

　小兒科醫師或小兒神經科醫師傾向於早期建議試著停藥，因為他們經驗到較高的成功率和較耽心藥物對認知功能、學習和行為的不良反應。成人神經科醫師和一般科醫師則比較保守，因為耽心停藥後癲癇發作再發而影響駕照和工作等，而對已經長期緩解的癲癇病人很少給予建議停藥。不過近年來英國及歐陸國家所組成的Medical Research Council Antiepilpetic Drug Withdrawal Study Group已發表了很重要的停藥研究報告(Lancet 1991)，並據此提出建議案，以供參考。美國神經學院最近也公佈了停藥的建議準則供參考。

減停藥的後果

　減停藥時，最重要的問題是癲癇發作可能再發，而更嚴重的則是引起一系列連串的發作，或甚至癲癇重積狀態。經驗上顯示若突然中斷或愈快速停藥時，發生這些情況的危險性愈大。這個看法的根據，一方面是來自即使沒有癲癇的病人，突然停用酒精、benzodiazepine, barbiturates或其它鎮靜藥，都可能誘發癲癇發作，就是所謂的戒斷性癲癇發作。另一方面則是來自癲癇病患自行停藥的臨床經驗，在此種情況下，也會發生同樣的情況，而且即使是緩慢減服barbiturates或primidone也有造成嚴重癲癇發作的報告。近年來，癲癇外科手術前的評估，常快速地減去無鎮靜性的抗癲癇藥物，也有使癲癇發作惡化的報告。

　再發時往往引起心理衝擊，同時也要面對因再發而發生的意外及可能被吊銷駕照或失去工作等問題。事實上，再發引起傷害的機率很低，但對病人的心理打擊與情緒反應可能是相當的大。

終止治療後再發的機率

　在減藥期間以及停藥不久期間內的再發，其原因也可能是藥物戒斷發作，而不是真正的再發。一般的研究對此一問題，並未做進一步的釐清，不過在事實上，這兩者的區分有時並不容易。

　癲癇發作緩解的病人在減藥及停藥後再發的比率，文獻上報告的結果差異很大，範圍自6％到60％，其中兒童再發比率的範圍為12-67%，而一般平均估計的再發比率約為30-40%。美國神經學院的一個文獻分析報告，係透過MEDLINE收集1967到1991年終止抗癲癇藥物治療的文獻，在53篇報告中，有52篇屬於研究設計良好的臨床研究，但只有1篇屬於設計良好的隨機分派控制之臨床試驗。總分析的結果為停藥後癲癇發作再發的比率，總計兒童和成人的再發率為39.4%(1054/2957)。在8篇兒童的研究報告中，再發比率範圍為22-36%，平均為31.2%(431/1377)，在9篇成人的研究報告中，再發比率的範圍為21%-66%，平均為39.4%(623/1580)。大部份的再發發生於停藥後六個月內。

　在英國及歐洲各國共同進行的一個設計週全而且參與研究病人最多的抗癲癇藥物停藥研究，包括癲癇發作已長期緩解的1013位病人，這些病人被隨機分派為繼續服藥或緩慢減藥而停藥兩組，其結果為停藥組在停藥起的2年內再發率為41%，而繼續服藥的病人在2年內的再發率為22%。這兩組病人再發比率的差異最大是在第一和第二年之間，過了兩年之後，再發的機會反而是繼續治療組較高，而不規則服藥或自行停藥等則是再發的主要因素。

終止治療後再發的危險因素

　醫師向病人說明與討論減停藥的意義與衝擊時，主要討論的內容除了再發的一般機率外，更要由評估病人具有有利不再發的因素與具有有利再發的因素的比較，而了解其再發的機率，以供病人做為是否終止治療的決定。

　雖然有許多回溯性和前膽性的研究都致力於獲得能夠停藥且維持緩解者的條件，但是很難去互相比較這些研究的結果。因為這些研究缺少一致性，病人數目少或不夠多，追綜時病人流失，對於再發的病人沒有探討引起再發的原因中是否有誘因。除非有很大量人數的研究，即使是前膽性研究，也很難去控制重要的相關因素。因此可能還有某些與預後有關的未知或未測量的相關因素尚未被發現。此外，也沒有任何一個單一因素可以預測停藥後的預後，因此臨床上應考慮所有的因素。早期的研究，Rodin提出六項預後因素，即性別，癲癇發作起始年齡，癲癇發作類型，病因，神經學檢查和智商，緩解前癲癇史期間。

　綜合25篇文獻報告進行meta-analysis 以評估停用抗癲癇藥物後再發的比率和危險因素，其結果為第一年的再發率25%，第二年為29%。所獲得與再發有相關的三個臨床因素，即癲癇發作的起始年齡，具有神經學病變和腦電圖異常。而分析與停藥且維持無癲癇發作再發的相關因素時，有九個臨床項目，包括性別、癲癇發作起始年齡、癲癇發作類型、病因、神經學檢查／智商、服用抗癲癇藥物時癲癇發作緩解的期限、治療方式、再發年齡和腦電圖檢查正常化等，被用來評估停藥後不再發或再發的參考項目。其結果為服用抗癲癇藥物時，癲癇發作緩解至少2至5年，只有單一類型的部分或全盤癲癇發作，神經學檢查和智商均正常，治療後腦電圖變成正常等因素，為有利於不再發的因素。英國和其它歐陸國家的停藥研究顯示與預後有關的因素為緩解期限愈長，再發比率較小，而服用一種以上抗癲癇藥物和病史上若有強直陣攣發作，則再發比率增高，另外則發現腦電圖不是再發的預後因素。

　依開始發生癲癇年齡看來，再發危險性的比率以青少年開始者為最高，其次為成年人，最低的為兒童開始的癲癇。若與兒童期起始的癲癇相比，成人開始的癲癇的再發機率為1.34，而青少年期開始的癲癇，其再發機率則高達1.79。屬於既往症狀性癲癇，其再發率為原發性癲癇再發率的1.55倍。具有任何類型的異常腦波發現，其再發比率也增高為1.45倍。 Chadwick 等提出停用抗癲癇藥物一年內和兩年內再發的預後危險因素為，16歲及以上的病人，服用兩種和以上的抗癲癇藥物，開始服用抗癇癇藥物後仍有癲癇發作，曾併有原發性或次發性全盤強直陣攣發作，曾併有肌抽搐發作，過去的腦電圖異常等。在一個兒童癲癇至少緩解2年和4年而比較短期(6星期)和長期(9個月)減藥期間的研究，發現易再發的危險因素為具有智能障礙或在開始減藥前的腦電圖仍有棘波。

歐美最新終止治療的建議

　由英國及歐陸國家所組成的Medical Research Council Antiepilpetic Drug Withdrawal Study Group已發表了很重要的停藥研究報告，這是一個至今最為嚴謹的多國家、多中心、前瞻性、隨機分派、對照的停藥臨床試驗。由此英國已規定停藥的絕對必要條件為，所有類型癲癇發作完全停止至少兩年，而且要有病人同意書。美國神經學院最近也公佈一個停藥的建議準則供醫師參考，不過醫師必須事先評估和權衡癲癇發作的再發對病人和社會的利與害。如果病人符合下列的條件時，醫師可以考慮終止病人的抗癲癇藥物治療，並且告知病人和其家長或監護人，好讓進一步做決定。其內容為

甲.在服用抗癲癇藥物時至少已2至5年完全無癲癇發作(平均3.5年)
乙.單一類型的部分發作（單純部分或複雜部分或次發性全盤強直陣攣發作）或單一類型的原發性全
　　盤強直陣攣發作。
丙.正常神經學檢查結果和正常智商。
丁.治療後腦電圖正常化。

病人最後的意願

　雖然從臨床經驗和臨床研究成果可以獲得一些較為具體的資料，以供終止服藥前的參考，但是這些對每位想要停藥的病人說來，都只是一種機率而已。若要確實知道每位病人是否需要長期服藥，唯一的途徑只有答應終止服藥，然後追綜結果，才能獲得答案。但是在決定是否終止藥物治療，病人還是有其自身的考量，而且最後的決定權還是病人，也就是病人要自行承擔終止服藥所帶來的任何風險。不過，不終止服藥也並不能保証一定會持續永不發作。

　有些病人並不能接受癲癇發作的再發，因而願意維持繼續服藥。長期服藥對某些病人會帶來不方便，其它的病人則深受可能有副作用的困擾。在嚴格規定及執行癲癇病患限制駕駛資格的國家，病人對長期服藥或終止服藥都會有很大的壓力，此時便得面對與停藥再發的危險性深入比較討論，才能使病人做最為可接受的決定。

真正長期完全停止發作嗎？

　在一個減停藥的前瞻性研究發現，報告完全停止發作的病人當中，有11%的病人事實上仍有癲癇發作，其中大部份是病人或家屬不確知有癲癇發作，但也有人確實是蓄意欺騙。在嚴格限制癲癇病人取得駕照的國家，或怕被懷疑或知道有癲癇，而且正在服用抗癲癇藥物時的病人，可能會有一些病人企圖瞞騙醫師，說已長期完全無癲癇發作，以獲得他們所要達到的目的。也有病人認為嚴重的癲癇發作現象已獲得完全控制，但是卻忽略非常輕微的發作現象，因此並未記錄，也未向醫師報備，其實病人可能還是有以預兆為表現的單純局部發作。不過也有一些病人可能不知道自己尚有非常短暫的意識障礙，而自以為已完全無癲癇發作。因此要終止停藥前，一定要重新確認長期完全無癲癇發作是否屬實，必要時一定要與病人常有來往的家屬，親戚朋友或老師、工作同事等詳細了解情況。
此外，在減停藥前，要有腦電圖檢查和測定血中藥物濃度，以和其它因素做為評估的根據。

減停藥的速率

　不可以突然停藥，因為可能引發癲癇大發作，甚或癲癇重積狀態。對於減藥的速率，大部份都傾向於保守，因而主張藥物之減量必須逐步緩慢行之，最為保守的方法是在3至6個月期間減少半顆或一顆，減量期間不宜短過2年。但也有由減藥到停藥期間在數星期到數月之內完成。分析三個非隨機分派的停葯研究，再發的比率與減停藥的期限並沒有相關性。

　Tennison等，以至少已兩年緩解的兒童癲癇病人，利用隨機分派比較6星期和9個月的停藥方式，發現再發率並沒有差異，而且總再發率40%與佔多數的更緩慢停藥報告相近。近來另有一個對癲癇發作緩解已達1年的兒童，在4至8週內完成減藥到停藥，其再發率也並未比其它報告增加。

　但是病人服用PB或PRM時，則要更為緩慢，期限要長達三個月或以上。PB的半衰期很長，經驗上看來，停用PB會比停用其它抗癲癇藥物來得困難。如果病人同時服用多種抗癲癇藥物，一般可以先選擇藥效最少的開始減量，或在一個月至兩個月間減停用半衰期最短的藥，經觀察一個月後，再開始減停另外一種藥。而且能預防大發作的藥物，最後才減藥。一般說來，需要兩種抗癲癇藥物的病人，很少是停藥的候選人。每次減低劑量後，須做腦電圖檢查。在完全停用藥物之3-5年內亦應每年做腦電圖檢查。在此期間腦電圖變化亦不能惡化。

減停藥的模式

　臨床上，對每一位接受終止藥物治療的病人，在進行減停藥前都要先擬定一個計畫，並向病人解說，以求得配合。減停藥的模式可歸為三大類，第一個模式為1或2年模式。指病人至少已1或2年完全無癲癇發作時，在半年內停藥。這適用於純粹兒童失神性癲癇，兒童良性局部癲癇等。第二個模式為3或4年模式。病人已至少3或4年完全無癲癇發作，在1至2年內，或更短期間逐漸停藥，適用於一般成人。第三種模式為5年模式。病人至少已5年停止發作，在1至2年，或甚至3至5年內逐漸減藥，適用於複雜局部發作，具頻發性之各種癲癇及部分癲癇。

病人應配合的事項

　若要開始減少而至終止抗癲癇藥物時，病人必須嚴格在正常的規律下生活，即應有充足的睡眠和避免飲酒，不宜有危險性的職業或休閒活動，當然還是要規則依指示服藥，若有任何症狀或發作應立即回診，不宜自行立即加量。

減停藥時再發的處置

　若有再發時，一般發生於減藥期間或完全停藥後1至2年內，而絕大部份的再發都發生於停藥後6個月內。在減停藥過程中或結束不久，有癲癇發作再發時，所面臨的問題有二，第一個是要斷判是否因為快速的減停藥而引起的藥物戒斷發作，此時要仔細由病史中確定病人是否遵從減停藥的原則與方法。此種類型的發作一般的表現為全盤強直陣攣發作且屬良性，渡過此段時間後，往往不會再發。第二個問題是表示病人的確需要繼續服藥，才能抑制癲癇發作的再發，其類型與原來發作類型相同或更為嚴重。不過，還是要仔細由病史中確定病人是否遵從減停藥的原則與方法。如果病人確實遵照減停藥的方法緩慢進行，而有癲癇發作再發，則表示需要重新再服藥。所有再發的病人，均應儘速安排腦電圖檢查以評估腦部電生理狀況。如果腦電圖再出現癲癇性異常波，則要考慮重新服藥。

終止治療時的追綜

　完全停藥後仍須追綜一段期間，最好在完全停藥後的一個月，二個月，三個月，六個月，一年和二年時回診。此時除了回答病人的疑問外，尚可確認是否完全沒有任何癲癇發作，或是否仍有小發作或預感而需要重新仔細評估。

　抗癲癇藥物治療的終止
　施茂雄　長庚醫院第二神經科

“建議終生服藥者，係將控制癲癇的效果歸功於藥物，並不考慮身體內自然痊癒的能力”(Lennox, 1960)。

　雖然繼續服藥有“不方便，費用和依賴服藥的心理，若不必要時也不宜繼續” (Lennox, 1960)。

　“若再發時，重新服藥即可獲得控制，而若未再發，則在他們的心理上便可較快地消除癲癇的陰影”
　　(Lennox, 1960)。

Lennox對癲癇治療預後的觀點

癲癇經藥物治療後有痊癒的機會不宜終生治療有痊癒機會的癲癇，應嚐試停藥終止治療
※若再發：重新服藥即可獲得控制
※未再發：有助於消除癲癇的陰影

“自一到三年沒有症狀，便可減低劑量（而停藥），但必須在數月內緩慢減量” (Lennox, 1960)。

終生抗癲癇藥物治療的實際臨床經驗

　少數病人自行減量或停藥病人主動向醫師詢問終止治療的可能由醫師建議病人，可以考慮終止治療大部份病人的反應都是猶豫不決徵詢醫師的意見，以供決定的參考希望能夠由醫師代做決定，認為這是醫師的職責少部份的病人表達自己的決定。

醫師的難題

．是否要建議停藥
．那些人較適合停藥
．停藥前要有那些檢查和評估
．何時才開始停藥
．如何終止治療等問題

終止治療的難題

醫師建議病人終止治療的態度與差異性很大，到目前為止，並沒有一個大家一致認同的終止治療標準策略以供參考，過去的研究常常沒有很明確的定義，各報告非常不一致，許多研究的樣本數少，無法辨識有意義的因素，各研究所提之因素差異性很大，由於各種可能影響因素沒有控制，由此所獲得預後因素的實際意義便很難確定。

小兒科醫師或小兒神經科醫師傾向於建議提早嚐試停藥，因為他們經驗到較高的成功率和較耽心藥物對認知功能、學習和行為的不良反應。

成人神經科醫師則比較保守，因為耽心停藥後癲癇發作再發，有極大的心理衝擊，並且可能而影響工作和駕照等問題，使得許多神經科醫師和一般醫師對已經長期緩解的癲癇病人較少建議停藥。

英國規定停藥的絕對必要條件，所有類型癲癇發作完全停止至少兩年，要有病人同意書。

美國神經學院公佈的停藥建議準則*(1996)

在服用抗癲癇藥物時至少已2至5年完全無癲癇發作(平均3.5年)，只有單一類型的部分發作（單純部分或複雜部分或次發性全盤強直陣攣發作）或單一類型的原發性全盤強直陣攣發作，正常的神經學檢查結果和正常智商，治療後腦電圖正常化

*醫師必須事先評估和權衡癲癇發作的再發對病人和社會的利與害，並且告知病人和其家長或監護人，好讓他們做進一步的決定。

與終止治療後再發有關的因素

．癲癇發作與癲癇之類型
．病人的年紀*
．癲癇發作之起始年紀*
．癲癇期限長與癲癇控制前之發作頻繁
．症狀性病因和併有神經學疾患
．異常腦波
．非典型熱發作史
．癲癇重積狀態史
．短期之癲癇發作緩解期
．終止治療時為多藥治療
．特殊藥物之終止
．藥物終止速率太快
．年紀的角色仍不一致

英國和歐陸國家停藥研究的病人意願

．1013人(56.6%)同意依隨機分派而決定停藥或繼續服藥
．503人(49.7%)分派於繼續服藥組未停藥
．510人(50.3%)分派於停藥組
．776人(43.4%)不同意隨機分派
．30%不願繼續服用抗癲癇藥物
．74%不願停用抗癲癇藥物 (與駕照有關)

英國和歐陸國家停藥研究持續緩解的結果

持續緩解的差異在第1與第2年間最大
隨機分派不停藥組

2年時78%持續緩解

隨機分派緩慢停藥組

2年時59%持續緩解

持續服藥組在隨機分派後的1,2,3,4年後

仍維持解緩的比率分別為89%,81%77%和74%

最常被提及的10個成功停藥因素

1. 性別
2. 癲癇發作起始年齡
3. 癲癇發作類型
4. 病因
5. 神經學檢查，智商
6. 緩解前癲癇史期間
7. 服用抗癲癇藥物癲癇發作緩解的期間
8. 治療方式
9. 沒有特異誘發因素
10. 腦電圖變為正常
    
    

與研究設計有關增加再發率的因素

．樣本選擇的偏差
．未能確定已完全無癲癇發作
．腦波檢查方式及報告的未標準化
．腦波判讀者知道病況及檢查目的
．減停藥的方法與速率
．誘發因素的避免
．規則服藥的問題
．同時併有其它疾病

　　P: Prospective; R: Retrospective

97位兒童癲癇緩解至少一年停藥後再發的比率

減藥到停藥期限為4至8星期
From Dooley et al, Neurology 1996; 46:969-974